EFEITOS ADVERSOS - FEBRE-AMARELA

EVENTOS ADVERSOS PÓS-VACINAÇÃO CONTRA FEBRE AMARELA


O único meio de prevenir a ocorrência de casos em humanos é por meio da vacina, cuja meta de vacinação é atingir 100% da população em todos os municípios das regiões endêmicas, de transição e de risco potencial para a doença.

A vacina contra febre amarela é altamente imunogênica (confere imunidade em 95% a 99% dos vacinados), bem tolerada e raramente associada com eventos adversos graves.

A vacina é recomendada a partir dos 9 meses de idade para residentes ou visitantes de áreas endêmicas, áreas de transição e áreas de risco potencial definidas nos calendários básicos de vacinação. A revacinação é indicada a cada 10 anos.

Além do uso na rotina de imunizações em unidades básicas de saúde e em unidades da Vigilância Sanitária, a vacina tem sido usada em campanhas de imunização em massa para conter surtos epidêmicos.
As taxas acima baseadas em notificações espontâneas que provavelmente distorcem a freqüência de ocorrência de eventos adversos, ora subestimando ora superestimando.

Em campanhas de imunização em massa a freqüência de notificações de EAPV associadas à vacina contra febre amarela tem sido maior do que na rotina, particularmente em áreas onde a vacina não era realizada anteriormente. Inúmeros relatos ao PNI e ao produtor da vacina contra febre amarela têm revelado que eventos adversos podem ser decorrentes de problemas técnicos, tais como superdosagem e vacinação de crianças com menos de seis meses de idade, que podem expor os vacinados a um risco maior de eventos adversos.


Composição

A vacina contra a febre amarela é constituída de vírus vivos atenuados, derivados da linhagem 17D, cultivados em ovos embrionados de galinha. No Brasil, utiliza-se a vacina produzida na Fundação Oswaldo Cruz - Bio-Manguinhos, cuja composição inclui vírus vivos atenuados da subcepa 17DD, sacarose, glutamato, sorbitol, gelatina bovina, eritromicina e kanamicina.



Precauções e contra-indicações gerais


Contra-indicações:

• A vacina contra febre amarela é contra-indicada em crianças com menos de 6 meses de idade;

• imunodepressão transitória ou permanente, induzida por doenças (neoplasias, AIDS e infecção pelo HIV com comprometimento da imunidade) ou pelo tratamento (drogas imunossupressoras acima de 2mg/kg/dia para crianças ou de 20 mg/dia para adulto, por mais de 2 semanas, radioterapia etc.);

• Gestação em qualquer fase constitui contra-indicação relativa a ser analisada para cada caso na vigência de surtos;

• Reações anafiláticas relacionadas a ovo de galinha e seus derivados ou a outras substâncias presentes na vacina (ver composição) constituem contra-indicação para a vacina contra febre amarela.
Precaução

• Nos casos de doenças agudas febris moderadas ou graves recomenda-se adiar a vacinação até a resolução do quadro com o intuito de não se atribuir à vacina as manifestações da doença.
• Indivíduos soropositivos para HIV, em regiões de médio e alto risco para Febre Amarela, devem ter sua vacinação avaliada levando-se em conta sua contagem de CD4.



Eventos adversos (Quadro 1)


1. Manifestações locais

A vacina contra a febre amarela é administrada pela via subcutânea e a manifestação mais freqüentemente referida é a dor no local de aplicação (aproximadamente 4% em adultos, e um pouco menos em crianças pequenas), de curta duração (primeiro e segundo dias depois da aplicação), autolimitada e de intensidade leve ou moderada.

1.1. Notificação e investigação

Notificar e investigar os casos com abscessos ou outras reações locais muito intensas tais como edema e/ou vermelhidão extensos, linfadenopatia, limitação de movimentos acentuada e duradoura do membro em que foi injetada da vacina. Notificar também freqüência aumentada (“surtos”) de reações locais, e promover a investigação de associação com erros de técnica ou com lote vacinal.
Nos casos de desvios importantes nas técnicas de aplicação, por exemplo, aplicação intramuscular, superdosagem etc., providenciar o acompanhamento médico do vacinado para detecção precoce de eventos adversos e pronta intervenção.

1.2. Conduta

a) Tratamento sintomático ou específico segundo indicação do caso.
b) Não há contra-indicação para doses subseqüentes.


2. Manifestações sistêmicas

2.1. Manifestações Gerais

Manifestações sistêmicas têm sido relatadas com freqüência variável dependendo do tipo de observação. Em adultos primovacinados acompanhados ativamente nos 30 primeiros dias após vacinação, e comparados com grupo placebo, a freqüência de qualquer sinal ou sintoma atribuível à vacina foi de 6%, correspondendo a aproximadamente 30% dos eventos em vacinados. Sendo assim, a maior parte dos eventos adversos em vacinados não foram causados pela vacina. Em indivíduos re-vacinados, a freqüência de eventos adversos atribuíveis à vacina foi inferior a 1%. A freqüência atribuível à vacina, de eventos adversos que levaram a busca por atendimento médico ou a interrupção das atividades de trabalho e lazer foi de aproximadamente 3%. Não é possível distinguir, a não ser em situações raras e especiais, os sinais e sintomas causados pela vacina e aqueles causados por outros problemas coincidentes.
Febre, cefaléia e mialgia têm sido os eventos mais freqüentemente relatados após a vacinação contra febre amarela, mas constituem também sintomas de diversas doenças freqüentes na população. A combinação dos três sintomas foi atribuível à vacina contra febre amarela em aproximadamente 4% dos primovacinados. Os sintomas tiveram início nos primeiros dias após a vacinação durando de 1 a 3 dias na maior parte dos casos. Nos re-vacinados, menos de 2% das pessoas relataram esta combinação de sintomas atribuível à vacina.
Alguns estudos publicados registraram aumento limitado e reversível de enzimas hepáticas nas duas primeiras semanas de vacinação, sem manifestações clínicas. Dados de estudo controlado com placebo não confirmaram a hipótese de que a vacina induz formas leves de dano hepático.


2.1.1. Notificação e investigação

Estes eventos sistêmicos não graves devem ser notificados e investigados se detectados acima do percentual esperado (“surto”). Nos casos de desvios importantes nas técnicas de aplicação, como superdosagem por erro de diluição, providenciar o acompanhamento do vacinado para detecção de possíveis eventos adversos.

2.1.2. Conduta

a) Medicamentos sintomáticos e observação.
b) Não há contra-indicação para doses subseqüentes.


2.2. Reações de hipersensibilidade

Foram relatados raros casos de erupção cutânea, urticária, asma e reações anafiláticas, inclusive com choque, surgindo após a aplicação da vacina contra a febre amarela. A taxa de incidência por milhão de doses aplicadas no SI-EAPV, no período 2001-2003 foi de 1,9 reações (hipersensibilidade de todos os tipos) e 0,2 choque anafilático. Em estudos de pós-comercialização a taxa de reações de hipersensibilidade foi de 7,7 por milhão de vacinados. Embora, ocorrendo geralmente em pessoas com história de alergia a proteínas do ovo, outros componentes também podem deflagrar reações de hipersensibilidade.
A vacina contra a febre amarela é cultivada em ovos embrionados de galinha e o seu uso na rotina dos centros de saúde está contra-indicado em pessoas com história de reação anafilática (reação de hipersensibilidade imediata), que ocorre habitualmente na primeira hora após a exposição ao alérgeno (ingestão de ovo), constituída de uma ou mais das seguintes manifestações: urticária, sibilos, laringoespasmo, edema de lábios, hipotensão e, eventualmente, choque.
História de hipersensibilidade a ovo de galinha e seus derivados pode constituir indicação de aplicação da vacina nos Centros de Referência de Imunobiológicos Especiais (CRIE) ou hospitais ou serviços de emergência com recursos materiais e humanos para lidar com reações de hipersensibilidade, considerando situações de risco elevado de febre amarela.


2.2.1. Notificação e investigação


Notificar e investigar todos os casos.


2.2.2. Conduta

a) Tratamento sintomático (V. Anexo 1).
b) Há contra-indicação para doses subseqüentes.


2.3. Manifestações neurológicas

O mais grave dos eventos adversos neurotrópicos associados à vacina contra febre amarela é a encefalite, caracterizada por febre e manifestações neurológicas variadas (meningismo, convulsão, paresia) associadas a alterações liquóricas e iniciadas 7 a 21 dias após a vacinação. Os casos habitualmente evoluem para cura sem seqüelas e a incidência parece ser maior no sexo masculino. Casos de encefalite após aplicação da vacina contra febre amarela da subcepa de vírus 17D eram registrados em lactentes, principalmente na África, com freqüência de até 4 por mil até a década de 1950 quando não haviam restrições à idade de vacinação. Mais recentemente, a frequência estimada de encefalite pós-vacinal durante campanhas vacinais foi de 5,8 por milhão no Quênia, enquanto na Costa do Marfim não foram observados casos após 2,6 milhão de doses em indivíduos com mais de 9 meses de idade. Nos EUA, a frequência de eventos neurotrópicos (encefalite, síndrome de Guillain-Barré e doença auto-imune com envolvimento de sistema nervoso central ou periférico) baseado em dados de vigilância passiva no período de 1990 e 2002 foi estimada em 4 por milhão de doses distribuídas.
Nos Estados Unidos, onde somente a subcepa 17D é utilizada e a idade mínima de vacinação é de 9 meses, mais de 34 milhões de pessoas já foram vacinadas, e somente dois casos de encefalite foram associados à vacina contra a febre amarela.


No Brasil, onde se preconiza a vacinação a partir de nove meses de idade, apenas 1 caso de encefalite foi notificado ao SI-EAPV no triênio 2001-2003 (22,8 milhões de doses aplicadas). Quatro casos de meningite asséptica também foram notificados no mesmo período, e surtos da doença foram temporalmente associados a campanhas de vacinação em massa, mas a investigação não demonstrou associação causal.
Há também relatos de outras manifestações neurológicas, como síndrome de Guillain-Barré, ataxia, paralisia de Bell e mononeurite, sem evidências de associação causal.


2.3.1. Notificação e investigação

Notificar e investigar todos os casos. As notificações podem chegar através do sistema de vigilância das meningites, devendo ser investigados caso haja associação temporal com vacinação contra febre amarela.

2.3.2. Conduta

a) Tratamento especializado da meningoencefalite.
b) A investigação clínica e laboratorial nesses casos é imperiosa e fundamental para elucidação do diagnóstico etiológico.
c) Há contra-indicação para doses subseqüentes.


2.4. Doença Viscerotrópica Aguda (DVA)

Nos últimos seis anos uma nova, rara e grave complicação tem sido descrita envolvendo vacinas contra febre amarela de diferentes fabricantes e cepas. O quadro clínico se assemelha a febre amarela selvagem com início na primeira semana após a vacinação, de febre, astenia, icterícia, oligúria, instabilidade cardiovascular, hemorragia e necrose hepática (na autópsia). Já foram relatados 19 casos (11 óbitos) em vários países, sendo 7 (5 óbitos) no Brasil. Todos os casos ocorreram após a primeira dose da vacina. Em quatro dos óbitos ocorridos no Brasil os dados clínicos e anatomo-patológicos indicaram tratar-se de infecção pelo vírus vacinal. Como não houve alteração do genoma viral a conclusão foi de que a complicação resultou de susceptibilidade individual. As estimativas de risco aproximadas colocam como pior cenário a freqüência de 1 óbito para 450.000 doses aplicadas.



2.4.1. Notificação e investigação

Notificar imediatamente ao setor de vigilância epidemiológica do município e/ou do Estado, por telefone, fax e correio eletrônico. Investigar todos os casos suspeitos: indivíduos com pelo menos dois dos seguintes eventos clínicos, nos primeiros 15 dias após a vacinação contra febre amarela: febre, hipotensão ou choque, icterícia e/ou hemorragia. A Secretaria de Vigilância em Saúde deve ser prontamente notificada para providenciar coleta de sangue ou outros espécimes para análises laboratoriais especiais (ver protocolo de investigação, anexo 2).


2.4.2. Conduta

a) Trata-se de emergência médica a ser tratada em unidades de terapia intensiva.
b) A investigação clínica e laboratorial nesses casos é imperiosa e fundamental para elucidação do diagnóstico etiológico já que o quadro clínico tem múltiplas causas.
c) Há contra-indicação para doses subseqüentes.


2.5 Outros eventos adversos

Diversos eventos adversos associados temporalmente à vacinação têm sido relatados, muitos dos quais sem plausibilidade biológica, tais como, leucemia, esclerose múltipla e neurite óptica.

Quadro 1

EVENTOS ADVERSOS PÓS VACINA CONTRA A FEBRE AMARELA
EVENTO ADVERSO
DESCRIÇÃO TEMPO ENTRE VACINAÇÃO E EAPV FREQÜÊNCIA CONDUTA OBSERVAÇÃO
Dor, eritema, induração Dor leve, por 1-2 dias 1-2 dias ~4% Notificar abscessos, lesões extensas ou com limitação de movimentos, e casos não graves muito freqüentes; não contra-indica revacinação
Febre, mialgia e cefaléia Sintomas leves por 1-2 dias A partir do 3º dia <4%>